檢測與精神障礙相關的基因組中的位點是一回事; 發(fā)現(xiàn)DNA的這些變化在人腦中起作用以增加風險的生物學機制是另一回事。美國國立衛(wèi)生研究院資助的PsychENCODE聯(lián)盟的 15個合作研究小組在他們第一次共同努力解決后者問題時 利用了從大約2000個死后人類大腦的大量樣本中獲得的統(tǒng)計功效。
這些研究小組在七篇研究論文中發(fā)表了他們的研究成果，這些研究文章在“精神病學基因組學”特刊“科學”的封面上著重 - 其中兩篇在 轉(zhuǎn)化醫(yī)學中 ，一篇在 科學進展中。此外，該聯(lián)盟還通過在線PsychENCODE知識門戶與研究社區(qū)分享他們的數(shù)據(jù) 。
應用新發(fā)現(xiàn)的大腦分子結構的秘密，他們開發(fā)了一種人工智能模型，比以前預測精神障礙風險的模型好六倍。他們還針對精神疾病確定了數(shù)百個以前未知的風險基因，并將許多已知的風險變異與特定基因聯(lián)系起來。
“這是我們第一次開始了解生物學，分子病理生理學， 精神分裂癥， 雙相情感障礙 和 自閉癥譜系障礙(ASD)，”Thomas Lehner，博士，公共衛(wèi)生碩士，主任 國家精神衛(wèi)生研究所(NIMH)的基因組學研究協(xié)調(diào)辦公室(OGRC)于2015年啟動了PsychENCODE計劃。
在腦組織和單細胞中，研究人員檢查了基因表達模式(轉(zhuǎn)錄組)，基因調(diào)控標記(表觀基因組)，以及與全基因組關聯(lián)研究中的精神疾病相關的遺傳變異。
“該聯(lián)合體的整合基因組分析闡明了細胞多樣性和基因表達模式在整個發(fā)育過程中發(fā)生變化的機制，并揭示了神經(jīng)精神風險基因如何集中到不同的共表達模塊和細胞類型中，” Nenad Sestan博士解釋說 ，博士，博士。，耶魯大學，紐黑文，康涅狄格州，其中一個團隊的領導者，在一篇隨附的科學社論中。
所涉及的變體大多是小效應遺傳變異，其落入基因組的不編碼蛋白質(zhì)的區(qū)域內(nèi)，而是被認為調(diào)節(jié)基因表達和基因功能的其他方面。PsychENCODE試圖揭示這些難以捉摸的演員在發(fā)展中大腦的特定時間點和地點所扮演的具體角色。
研究人員檢查了產(chǎn)前發(fā)育以及精神分裂癥，雙相情感障礙，ASD和典型發(fā)育的人的腦組織和分子 - 并將結果與??非人類靈長類動物的平行數(shù)據(jù)進行了比較。他們還納入了人類相關NIH計劃的數(shù)據(jù)，包括 ENCODE 和 GTEx，這些數(shù)據(jù)增強了分析的統(tǒng)計功效。
主要調(diào)查結果如下：
與精神疾病相關的基因變異在共同形成“模塊”時發(fā)揮更大的作用 - 在特定細胞類型和大腦區(qū)域中，在特定的發(fā)育時間點，似乎與課程重合的共同表達的，具有相關功能的通信基因組生病 例如，在產(chǎn)前發(fā)育早期就可以看到ASD相關模塊 - 可能與癥狀的早期發(fā)作相關 - 而精神分裂癥相關的模塊后來形成，似乎可以解釋青春期后期或成年早期癥狀的發(fā)作。
特別是一個可疑模塊(ME37)在產(chǎn)前晚期“過渡”期間表現(xiàn)出快速變化。它包含與多種神經(jīng)發(fā)育障礙(包括ASD和精神分裂癥)相關的基因和轉(zhuǎn)錄因子，如神經(jīng)質(zhì)和智商等特征，以及關鍵過程，如新神經(jīng)元的誕生和基因表達的表觀遺傳調(diào)控以及包括學習和記憶在內(nèi)的行為
風險基因表達和細胞類型的變異在產(chǎn)前早期發(fā)育的形成階段和青少年期間再次達到峰值 - 這種模式也見于非人類靈長類動物。
精神疾病風險基因是發(fā)現(xiàn)人類獨有的基因之一。
一個整合死后腦源數(shù)據(jù)的人工智能計算學習模型提高了研究人員回顧性地預測一個人患精神疾病的風險的能力提高了約25%(優(yōu)于偶然性)，相比之下，基于遺傳的先前模型只有約4%僅數(shù)據(jù)。這種“多組學”的模式整合了整個尸檢數(shù)據(jù) 轉(zhuǎn)錄組， 表觀基因組和 蛋白質(zhì)組 -除了 基因組 數(shù)據(jù)。
具有許多編碼腦免疫細胞的基因的模塊顯示出與精神疾病相關的基因表達失調(diào)的模式 - 在ASD中過度表達并且在精神分裂癥和雙相情感障礙中表達弱。這一點和其他跡象增加了將這些疾病與大腦炎癥聯(lián)系起來的證據(jù)。
在患有精神疾病的人的死后腦中，發(fā)現(xiàn)數(shù)千個基因表達分子的RNA具有異常。
ASD風險基因變異及其破壞的調(diào)節(jié)因子在生長在培養(yǎng)皿中的人類細胞的類器官，腦樣組織中高度表達 ，在與ASD相關的模塊活躍時模擬早期產(chǎn)前發(fā)育期間的皮質(zhì)。
“由PsychENCODE合作產(chǎn)生的多種數(shù)據(jù)資源將為建立疾病和發(fā)育過程的分子模型鋪平道路，并可能為藥物研究的目標識別提供平臺，”NIMH OGRC的Geetha Senthil博士補充道，誰擔任該項目第一階段的項目官員。